Longtemps le traitement des hypercholestérolémies, reconnues depuis le début du vingtième siècle comme un facteur de l’athérosclérose, fit appel à des médicaments dont l’utilité en terme de réduction de la mortalité n’était pas démontrée par des essais cliniques randomisés, notamment les fibrates qui sont pourtant encore largement prescrits.

En 1971, [1] Akira Endo et Masao Kuroda au Japon inaugurérent une recherche sur les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase d’origine microbienne, enzyme clé de la synthèse du cholestérol par le foie.



En 1973, ils découvrirent, à partir de 600 litres de culture de « Penicillum citrinium », la mevastatine dont Akira Yamamoto mit en évidence, en 1977, l’effet hypocholestérolémiant chez une malade âgée de 17 ans souffrant de crises d’angor et atteinte d’une hypercholestérolémie familiale.

Dès 1976 , Akira Endo avait fourni aux laboratoires Merck des informations concernant ce produit. Les chimistes de cet industriel poursuivirent les recherches, découvrirent la lovastatine (1987) puis la simvastatine (1988). De nombreux essais randomisés portant sur des dizaines de milliers de sujets suivis durant au minimum 5 ans popularisèrent les statines au début des années 2000 et multiplièrent leurs indications en prévention primaire et secondaire tandis qu’apparaissaient : la pravastatine (1991) la fluvastatine (1994) l’atorvastatine (1997) la ceruvastatine(1998) retirée du marché en raison de ses effets secondaires en 2001 et enfin la rosuvastatine (2003).



En 2005 apparurent les premiers génériques qui entraînèrent une diminution de 7% du marché qui en 2006 était, en France, de 1.231 millions d’euros et dans le monde de 15 milliards de dollars en 2004. Les statines sont prescrites à plusieurs centaines de millions de patients. [2] Les indications des statines concernent les maladies cardio vasculaires et à titre de prévention primaire, la plupart des personnes dont le risque cardio vasculaire est modéré ou élevé en fonction de la présence et de l’importance des facteurs classiques : âge, hérédité, tabagisme, hypertension artérielle, diabète, alimentation occidentale, sédentarité, tabagisme, hypercholestérolémie.

Mais demain il est possible qu’à la plus grande partie de la population adulte en bonne santé soit conseillée la prise quotidienne d’une statine pour deux raisons : l’athérosclérose serait une maladie inflammatoire et les statines outre leurs effets indiscutable sur le taux des lipoprotéines et notamment des plus dangereuses pour l’appareil cardio vasculaire : les LDL cholestérol posséderaient d’autres effets biologiques bénéfiques et indépendants des effets sur le cholestérol.

L’athérosclérose est une maladie inflammatoire

L’athérosclérose, association d’athérome et de sclérose des artères de moyen et de gros calibre qui débute dès l’adolescence serait une pathologie inflammatoire.



On trouve en effet au niveau des plaques, c'est-à-dire des lésions artérielles, les quatre paramètres de l’inflammation chronique : prolifération cellulaire, sclérose conjonctive, infiltration lympho monocytaire et prolifération vasculaire. La plaque d’athérosclérose est un foyer inflammatoire chronique expliquant la présence dans le sang, sans autre cause évidente, de marqueurs chroniques de l’inflammation notamment de la CRPus. [3]

Ces cellules inflammatoires notamment les macrophages activées : soit par les LDL oxydés soit par des stmuli antigéniques, peut être infectieux, vont sécréter des cytokines et des enzymes qui dégradent la capsule fibreuse entourant le « cœur lipidique» affaiblissant la plaque dont la rupture conduira à la formation d’une thrombose et à l’occlusion artérielle.

Les effets de statines indépendants de leurs effets sur les lipoprotéines

Les statines n’agissent pas seulement sur les lipoprotéines de faible densité en inhibant la HGM- CoA réductase car l’acide mevalonique produit de la 3-hydroxy-3- methyl-3- glutaryl coenzhmeA reductase est le précurseur non seulement du cholestérol mais aussi d’autres composés non stéroïdiens.



Cette caractéristique pourrait expliquer les effets des statines indépendants des effets hypolipémiants.
Ces médicaments posséderaient en effet des activités antioxydantes, anti-inflammatoires, immunomodulatrices et stabilisantes de la plaque athéromateuse rendant compte des effets de ces médicaments dans les affections cardio vasculaires mais également dans une multitude de pathologies qui ont justifié des études in vitro ou chez l’animal souvent encourageantes mais aussi des essais cliniques habituellement décevants ou contradictoires. [4]

Dans le domaine cardio vasculaire les statines ont été préconisées dans les arythmies, l’insuffisance cardiaque, les cardiomyopathies les artérites des membres inférieurs les accidents vasculaires cérébraux. [5]

A l’exception, sans doute, d’une réduction de l’incidence des arythmies ventriculaires qui compliquent l’évolution d’un infarctus du myocarde, sous l’influence d’un traitement précoce par les statines, indépendamment du taux des lipides et de leurs variations, les autres indications dans les arythmies n’ont pas fait leurs preuves sur le plan préventif ou comme traitement adjuvant.

Dans l’insuffisance cardiaque, et au cours des cardiomyopathies, des essais contradictoires ont été publiés. Dans les artérites et les accidents vasculaires cérébraux la qualité insuffisante des essais ne permet pas de conclure.

Il était logique d’évaluer les effets des statines chez les malades atteints d’une polyarthrite rhumatoïde en raison des effets favorables des statines sur les composants biologiques de l’inflammation chronique. Des effets encourageants ont été observés chez un petit nombre de malades.

Au cours de la sclérose en plaque des études radiologiques auraient montré une réduction du nombre et du volume des lésions nerveuses mais la méthodologie de l’étude est très contestable.

Dans la maladie d’Alzheimer, quelques études cliniques ont montré une réduction du risque de démence chez les utilisateurs de statine, mais en l’absence d’une étude randomisée la preuve de l’efficacité des statines reste à faire. En outre, deux études ont montré qu’une diminution importante du taux de cholestérol sanguin pourrait altérer les capacités cognitives.

Dans l’ostéoporose, les études in vitro montrent que les statines stimulent la formation osseuse. Les études cliniques non contrôlées sont contradictoires L’étude contrôlée «Women’s health initiative observation study» ne révèle aucune différence dans le taux des fractures entre les utilisateurs de statine et les autres. [6].

Si des travaux portant sur un nombre limité de malades ont pu montré un effet favorable des statines sur l’incidence des cancers du sein et du colon des essais cliniques bien conduits ont au contraire révélé que les statines notamment chez les sujets âgés pouvaient accroître le nombre des décès par cancer.

Au total si les effets des statines ne sont pas limités à la diminution des LDL cholestérol leur utilité en pratique clinique reste hypothétique. Les travaux concernant les effets « pleiotropiques» des statines sont apparus au milieu des années 90 ont atteints un pic entre 2002 et 2003 puis ont diminué en raison sans doute de la difficulté de démontrer un bénéfice dans les nombreuses pathologies étudiées.

Au total

Les statines sont des médicaments dont les effets sur les lipoprotéines de faible densité sont incontestables et qui possèdent également des effets anti-inflammatoires dont l’utilité semble certaine dans une pathologie : l’athérosclérose qui est une pathologie inflammatoire chronique.



Dans l’athérosclérose l’effet principal est il liée à la diminution des LDL ou à l’effet anti inflammatoire ? Cette question est importante car faut il chez des sujets en bonne santé, sans risque cardio vasculaire connu, dont le taux des LDL est normal, prescrire des statines ?

Si la réponse à cette question est oui la plus grande partie de la population française devra prendre des statines dès l’âge où apparaît l’athérosclérose soit au plus tard à 40 ans.

Faut il étendre les indications des statines en fonction du taux de la C-Reactive Protein ultra sensible ?

Un récent essai randomisé [7] a comparé un traitement par la rosuvastatine (20 mg /jour) contre un placebo dans une population en bonne santé apparente dont le taux de LDL était inférieur à 130mg/dl (3.4mmol/l) et le taux de CRPus égal ou supérieur à 2mg/l.

Il confirme que chez ces sujets un traitement par cette statine est bien toléré et permet de réduire de façon significative le nombre des évènements cardio vasculaires. En valeur absolue cette efficacité est faible puisque 120 sujets doivent être traités durant 19 mois pour éviter un accident cardio vasculaire. [8] Ce chiffre est élevé, mais on oublie généralement les études de l’organisation Cochrane qui ont montré que lors du dépistage de certains cancers : sein, colon, le nombre des sujets à traiter pour permettre à une personne d’obtenir un bénéfice était supérieur à 1000. [9]

L’essai de la rosuvastatine succède à une étude datant de 1997 qui avait montré : qu’une CRP élevée était un facteur de risque de la survenue d’une pathologie coronarienne ou d’un accident vasculaire cérébral et que la prescription d’anti inflammatoires réduisait ce risque chez les malades dont le taux de CRP était élevée. La réduction du risque d’infarctus du myocarde sous aspirine était proportionnelle à la valeur de la CRP lors de l’entrée dans l’essai. [10]

Ces études permettent de poser deux questions

1° Si l’athérosclérose est une pathologie inflammatoire faut il la traiter par des anti-inflammatoires : aspirine ou statines ou les deux ? 2° Faut il doser systématiquement la CRP ultra sensible chez les sujets apparemment en bonne santé pour décider de la mise en œuvre d’une thérapeutique préventive par les statines?

1° Si l’athérosclérose est une pathologie inflammatoire faut il la traiter par des anti-inflammatoires : aspirine ou statines ou les deux ?

La réponse aujourd’hui dépend de l’éventuelle indication : prévention primaire ou secondaire.

En prévention secondaire après la survenue d’un accident cardiaque, un traitement par les statines doit être débuté rapidement car l’effet inflammatoire des statines précède et est indépendant de leur effet sur le taux du cholestérol. [11] L’association de ce traitement à une faible dose d’aspirine est habituellement recommandé.

En prévention primaire la recommandation la plus complète est celle de NICE (National Instute of Clinical Excellence) en date du 17 juin 2008. [12] qui préconise en association aux mesures classiques concernant les styles de vie ( mais en oubliant la réduction des apports alimentaires de sel) un traitement par la simvastatine à la dose de 40 milligrammes par jour, lorsque l’évaluation du risque global par le score de Framingham, amélioré en tenant compte de l’ethnie et des antécédents familiaux, montre que le risque à 10 ans de développer un accident cardio vasculaire est égal ou supérieur à 20%.
NICE ne recommande pas des doses plus importantes et ne juge pas utile de cibler un taux de LDL à atteindre ce qui évite de répéter les dosages.

En prévention primaire un traitement par l’aspirine était recommandé en 2002 par l’US preventive services task force , [13] à la condition que les risques d’accident coronarien soient supérieurs à 3% à 5 ans ou égal ou supérieur à 10% à 10 ans et que ce traitement ait les préférences du patient.
La mise en œuvre de cette recommandation conduirait à traiter, en Australie, par une faible dose d’aspirine 94% des hommes et 46% des femmes âges de 70 à 74 ans. [14] Au total le risque hémorragique total cérébral et digestif semble surpasser le bénéfice lié à une réduction de la pathologie myocardique et des accidents ischémiques cérébraux. Il semble également que ce traitement ne diminue pas la fréquence des accidents cardio vasculaires et leur mortalité chez les diabétiques. [15]

2° Faut il doser systématiquement la CRP ultra sensible chez les sujets apparemment en bonne santé pour décider de la mise en œuvre d’une thérapeutique préventive par les statines? [16]

Malgré les résultats de l’étude comparant la rosuvastatine à un placebo chez des sujets dont la CRP était supérieure à 2 et montrant que la statine réduisait de 40% les accidents vasculaires, il n’est pas possible de répondre à cette question pour deux raisons :

  • on ne dispose pas d’une étude ayant une force suffisante pour démontrer que le risque cardio vasculaire des sujets dont la CRP est normale est plus faible que le risque des sujets dont le taux de CRP est élevé;
  • la valeur pronostique de la CRP n’a pas été comparée à celle des autres facteurs de risque et dans l’essai de la rosuvastatine chez des sujets dont la CRP était élevée , 40% des sujets était porteur d’un syndrome métabolique et le score de Framingham de 50% des patients était supérieure à 10%.

Ce dosage ne doit pas être systématique tout au plus pourrait il chez des sujets dont le risque cardio vasculaire est intermédiaire être utilisé comme appoint. [17]

Conclusions

1° La recherche d’un indicateur biologique du risque cardio vasculaire est sans fin et probablement sans grande utilité.

Il y a 27 ans, 246 marqueurs du risque cardio vasculaire avaient été identifiés. [18]
Depuis des dizaines d’autres ont été étudiés. Dans un avenir proche apparaîtront des marqueurs génétiques qui dès aujourd’hui peuvent expliquer les variations individuelles des taux de CRP et des taux élevés totalement indépendants des taux de cholestérol. [19]



Le temps n’est plus où, en prévention primaire, le risque était évalué et traité en fonction d’une anomalie biologique isolée. Une évaluation du risque cardio vasculaire global est impérative. Elle utilise des outils de mesure. Le score de Framingham est le plus utilisé quoique des outils adaptés à la différence des risques entre les populations et les ethnies seraient préférables En Europe : SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), au Royaume –Uni : QRISK2 [20] ASSIGN en Ecosse et pour les ethnies qui ne sont pas d’origine européenne mais vivent en Europe : ETHRISK Disponible sur google. Mais ces outils ne prennent pas en compte les modes de vie, les comportements, la condition sociale (sauf QRISK2) et inconstamment les antécédents héréditaires qui constituent un facteur de risque important. Leur utilisation pragmatique est discutable. Par exemple SCORE utilisé selon la recommandation européenne , conduirait, dans un pays comme la Norvège où la mortalité par affection cardio vasculaire est élevée(144/100000 de 45 à 74 ans : hommes 218 femmes 76), à considérer comme à haut risque de mortalité à 10 ans : 22.5% des femmes et 85,9% des hommes âgés de 40 ans. Une femme sur 10 serait, à 40 ans, classée dans la catégorie à bas risque mais aucun homme n’aurait cette chance. [21]

Les recommandations scientifiques sont très nombreuses sur ce sujet mais sont souvent contestables, ainsi la recommandation européenne qui a pour objectif la réduction de la mortalité cardio vasculaire (et non comme la plupart des autres recommandations la survenue d’un accident cardio vasculaire). [22] Sa mise en pratique par les professionnels est loin d’être constante. En France où la mortalité cardio vasculaire est la plus basse d’Europe (65/ 100000 de 45 à 74 ans : hommes 110 femmes 24), leur réticence est raisonnable. [23]

2° Les risques liés aux modes de vie sont constamment sous estimés alors que leur importance est considérable.

Lorsque cinq facteurs classiques de prévention du risque cardio vasculaire : une alimentation de type méditerranéen, une consommation modérée d’alcool, l’absence de tabagisme, une activité physique régulière et un rapport des diamètres taille /hanche inférieur à 0.77 sont présents dans une population féminine, la fréquence des infarctus du myocarde est réduite de 92% par rapport à un groupe de femmes où tous ces facteurs sont absents. [24]

3° La prévention primaire des accidents cardio vasculaires

Elle ne passe pas, chez un sujet en apparence en bonne santé par une multiplication des examens biologiques et des traitements mais par une analyse clinique attentive de ses propres facteurs de risque liés à son histoire familiale, à ses habitudes alimentaires, à ses comportements vis a vis des autres facteurs de risque : activité physique, tabagisme, excès de poids et à ses conditions de vie sociale, familiale et professionnelle.
Il est plus facile de prescrire une exploration des lipides sanguins puis des statines que d’analyser cliniquement les risques cardio vasculaires, d’informer correctement les patients de leur importance et de leur donner les conseils qui leur permettront de les réduire, mais cette attitude exige une disponibilité qui nécessiterait une organisation des soins primaires, totalement différente de celle à la fois archaïque, inefficace dangereuse et coûteuse qui prévaut en France depuis près d’un siècle.

Notes

[1] Endo A. The discovery and development of HMG-COA reductase inhibitors. J Lipid Res 1992 ; 33 :1569-1582.

[2] Law M.et al Statin safety : a systematic review Am J Cardio 2006 ;97 (suppl 1) 52C- 60C.

[3] Mach F. L’athérosclérose une maladie inflammatoire Rev med Suisse 2000 ; N° 708.Article 20406.

[4] Shafiq N et al. The « Statinth » wonder of the world : a panacea for all illness or a bubble about to burst. Journal of negative results in bio médicine 2005(4)3 doi 10. 1186/1477-5751-4-3

[5] Corsini A et al. Are pleiotropic effects of statins real ? Vasc health risk manag 2007;3(5):611-613

[6] Waldman A et al. The pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors : their role in osteoporosis and dementia Drugs. 2003 ;63 (2) :139-152

[7] Ridker PM. et al Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-Reactive Protein. N Eng J Med 2008; 359:2195-207

[8] Hlatky MA. Expanding the orbit of primary prevention – Moving beyond JUPITER. N Eng J Med 2008; 359:2280-2.

[9] Bonneux L. Cardiovascular risk models. BMJ 2007 ; 335 :107-8

[10] Ridker PM.et al Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men N Engl J Med 1997;336:973-9

[11] Kinlay S. Low-density lipoprotein-dependent and independent effects of cholesterol-lowering thérapies on C-Reactive Protein. A meta analysis. J Am Col Cardio. 2007 ; 49 (N°20) :2003-9.

[12] NICE CG 67 Lipid modification full guide 17 june 2008

[13] US preventive service task force Aspirin for the prevention of cardiovacular events recommendation and rationale. Ann intern med 2002 ;136 :161-172.

[14] Nelson MR. et al Epidemiological modelling of routine use of low dose aspirin for the primary prevention of coronary heart disease ans stroke in those aged ≥70. BMJ 2005; 330:1306 doii:10.1136/bmj.38456.676806.8F (published 20 May 2005)

[15] Belch J. et al The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial : factorial randomised placebo contrlled trial of aspirin and antioxydants in patients with diabetes and asymptomatic peripheric arterial disease BMJ. 2008; 337 : a1840 (published 16 october 2008) doi : 10.1136/bmJ.a1840

[16] Ridker PM. et al C-Reactive protein levels ans outcomes after statin therapy. N Eng J Med 2005 ;352 :20-28.

[17] Banzhoff ND.et al Statins and primary prevention of cardiovascular events. BMJ 2008;337:a2576 Published 14 november 2008, doi :10.1136/bmj.a2576.

[18] Mosca L. C-Reactive protein To screen or not to screen. N Eng J Med 2002; 347 :1615-1616.

[19] Zacho J et al Genetically elevated C-Reactive Protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med 2008 ;359 :1897-908.

[20] Hippisley-Cox J et al Predicting cardiovascular risk in England and Wales : prospective derivation and validation of QRISK2. BMJ 228 ;336 :1475-1482.

[21] Getz L. et al. Estimating the high risk group for cardiovascular disease in the Norvegian HUNT 2 populationaccording to the 2003 European guidelines: modelling study. BMJ. 205 ; 331 : 551-558

[22] De Backer et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003; 24:1601-1610.

[23] Muller-Nordhorn J.et al. An update on regional variation in cardiovascular mortality within Europe. Eur Heart J 2008; 29 : 1316-1326.

[24] Äkesson A. et al. Combined effect of low-risk dietary and lifesyyle behaviors in primary prevention of myocardial infarction in women. Arch Intern Med 2007 ; 167 :2122-2127